Le plus célèbre des Spy kids, Juni Cortez, a démissionné. S'estimant trahi par l'agence, il refuse désormais de travailler pour l'OSS. Pourtant, lorsque le garçon apprend que sa sœur, Carmen, est en danger, il n'hésite pas. Pour avoir tenté de percer le diabolique secret d'un jeu vidéo qui capture l'esprit de ceux qui perdent, la jeune fille en est restée prisonnière. Ce jeu-événement, le bien nommé Game Over, sera mis en vente dans quelques heures... Derrière cette arme aussi sournoise que redoutable se cache Le Toymaster, un créateur génial qui s'apprête à prendre le contrôle du cerveau de tous les jeunes de la planète. Pour Juni, il n'y a pas une seconde à perdre. Afin de sauver sa sœur et l'avenir du monde, il doit gagner la partie, et il ne peut le faire que de l'intérieur...
