Une famille en vacances échoue dans une zone d'essais nucléaires. Ses membres vont bientôt devenir la proie d'une autre famille, mutante et assoiffée de sang…

Dans un avion, un jeune homme menace une jeune femme de tuer son père si elle ne l'aide pas à assassiner le directeur adjoint à la sécurité du territoire américain.

Cotton Weary, l'un des survivants de la tuerie de la fac de Windsor, rentre tranquillement chez lui après avoir terminé le tournage de l'émission quotidienne qu'il anime. Le téléphone sonne. Au bout du fil, une fan... qui s'avère être un dangereux tueur, prêt à tout pour retrouver la trace de Sydney Prescott.
La jeune femme reste terrée dans une maison surprotégée, afin d'effacer les souvenirs traumatisants dont elle a été précédemment l'héroïne malheureuse lors des massacres perpétrés à Woodsboroo et à Windsor. Le sujet semble quant à lui à la mode, puisque John Milton a décidé de produire un troisième film , "Stab 3", relatant les agissements du mystérieux tueur masqué. Mais la réalité rattrappe à nouveau la fiction lorsque l'une des actrices principales est sauvagement assassiné sur le plateau. L'inspecteur Kincaid décide de faire appel aux survivants des premiers évènements, l'ex policier Dewey Riley, devenu consultant sur "Stab 3", la journaliste Gale Weathers et Sydney. Mais bientôt la vague de meurtres continue.

Roberta Guaspari est abandonnée par son mari à qui elle a toujours sacrifié sa carrière. Seule avec ses deux enfants, elle décide de prendre son existence en main et part enseigner le violon dans un quartier difficile de New York. Son expérience est extrêmement limitée, mais elle a du talent et de la détermination...

Phil Stevens et sa copine Maureen Evans sortent ensemble voir en avant-première le film "Stab", inspirée de la tuerie de la ville de Woodsboro l'année précédente. Le public porte d'ailleurs en grande partie le costume du tueur. Mais parmi les fans déchaînés se cachent un nouvel assassin, qui poignarde devant toute l'audience la pauvre Maureen...
Sidney Prescott, une des réelles survivantes du premier massacre, s'est inscrit à la fac de Windsor où elle apprend l'art dramatique, avec son ami Randy. Mais avec ce nouveau fait divers, la jeune femme prend peur et ne peut à nouveau plus faire confiance en personne. Surtout qu'un meurtre intervient dans l'enceinte même du campus : la jeune Casey Cooper a été défenestré après avoir subi deux coups de couteau. Pour Sidney, ça ne fait aucun doute : le cauchemar recommence.