En quatre années passées à protéger la Terre de toutes sortes d'invasions extraterrestres, l'agent J, qui travaille secrètement au quartier général des Men in black, n'a toujours pas trouvé de partenaire avec qui faire équipe. À la suite d'un crime étrange impliquant des extraterrestres, l'agence découvre l'existence d'un redoutable complot menaçant notre planète. Serleena, une maléfique séductrice qui a pris l'apparence d'un top model en lingerie fine, est prête à tout pour accomplir son sinistre dessein.
J a absolument besoin des services de K, son ancien partenaire qui n'a plus aucun souvenir des MIB et travaille dorénavant dans un bureau de poste. J va devoir par tous les moyens le faire sortir de sa retraite.