Alors qu'il passe quelques jours à Londres pour assister au mariage de sa fille, un américain, soixantenaire, divorcé et malchanceux dans le travail rencontre par hasard une londonienne tout aussi seule que lui, qui de son côté subit l'intrusion constante de sa mère dans sa vie. Ils feront un bout de chemin ensemble et plus si affinités...

Les hauts et les bas de deux couples new-yorkais.
Tom et son jeune frère Tobey ont de plus en plus de mal à maîtriser leur vie de couple respective. Marié à Rebecca, une célèbre actrice, Tom a été contraint de quitter son poste pour s'occuper des enfants. Tobey, éternel adolescent farfelu, subit les pressions de sa compagne, Elaine, qui lui demande de s'engager.
Entre les états d'âme de Tom, les névroses de Rebecca, les angoisses d'Elaine et les excentricités de Tobey, les deux couples vont traverser la pire crise de leur existence. Pour tout arranger, Tom va s'embarquer dans une aventure avec une mère d'élève et Tobey va recroiser une ancienne petite amie de fac...
Face aux mensonges, aux doutes, aux non-dits, hésitant entre l'envie de faire confiance ou de tout faire exploser, Rebecca et Elaine vont devoir choisir...

Shortbus suit plusieurs personnages new-yorkais dont les aventures tragi-comiques naviguent entre sexualité et sentiments. Sofia est une sexologue qui n'a jamais connu l'orgasme et simule le plaisir depuis des années avec son mari Rob. Elle croise Severin, une maîtresse dominatrice, prête à l'aider. Deux patients de Sofia, James et Jamie songent à ouvrir leur sexualité à un troisième partenaire, Ceth, mais Jamie ne parvient pas à se décider. Tous se croisent au Shortbus, lieu hors-normes où politique, art et sexe se mélangent.