Le Tueur au Puzzle et sa protégée Amanda ont disparu mais la partie continue. Après le meurtre de l'inspectrice Kerry, deux profileurs chevronnés du F.B.I., les agents Strahm et Perez, viennent aider le détective Hoffman à réunir les pièces du dernier puzzle macabre laissé par le tueur pour essayer, enfin, de comprendre. C'est alors que le commandant de la S.W.A.T., Rigg, est enlevé... Forcé de participer au jeu mortel, il n'a que 90 minutes pour triompher d'une série de pièges machiavéliques et sauver sa vie.
En cherchant Rigg à travers la ville, le détective Hoffman et les deux profileurs vont découvrir des cadavres et des indices qui vont les conduire à l'ex-femme de John Kramer alias Jigsaw : Jill. L'histoire et les véritables intentions du Tueur au Puzzle vont peu à peu être dévoilées, ainsi que ses plans sinistres pour ses victimes passées, présentes... et futures.