Le jour de son mariage, la jeune Susan Murphy reçoit sur la tête… une météorite qui la transforme en un monstre de plus de 20 mètres. L'armée entre promptement en action, neutralise la géante et l'incarcère dans une prison top secrète. Rebaptisée Génormica, Susan fait connaissance avec ses compagnons d'infortune : le brillant Dr Cafard, à tête d'insecte, l'hybride macho de singe et de poisson appelé Maillon Manquant, l'indestructible et gélatineux BOB et le gigantesque Insectosaure. L'heure de la délivrance ne tarde pas à sonner pour tous ces Monstres, car voici qu'un mystérieux et maléfique robot, échu d'une lointaine galaxie, se pose sur notre planète et se met à y causer de sérieux dégâts. Le Président, cédant aux pressions du général Putsch, décide alors d'enrôler les Monstres pour contrer les envahisseurs et sauver le monde civilisé d'une destruction imminente…