Shortbus suit plusieurs personnages new-yorkais dont les aventures tragi-comiques naviguent entre sexualité et sentiments. Sofia est une sexologue qui n'a jamais connu l'orgasme et simule le plaisir depuis des années avec son mari Rob. Elle croise Severin, une maîtresse dominatrice, prête à l'aider. Deux patients de Sofia, James et Jamie songent à ouvrir leur sexualité à un troisième partenaire, Ceth, mais Jamie ne parvient pas à se décider. Tous se croisent au Shortbus, lieu hors-normes où politique, art et sexe se mélangent.